YAMAHA生物医学事业——运用贴片机挑战新领域

    “CELL HANDLERTM”运用贴片机的超高速、高精确度的吸取&放置技术，采用针对极小、极易受损的细胞(块)开发的吸吐技术和图像处理技术。摄于购入第一号产品的福岛县立医科大学

    1955年，从日本乐器制造(现为雅马哈株式会社)继承摩托车制造业务成立的雅马哈发动机，继续向以船外机、船艇为中心的海洋产业进发。此外，雅马哈致力于利用这些产品的核心技术，即小型发动机技术、车体及船体技术，推动事业多样化发展。与此同时，雅马哈成功实现了工业用机器人的商业化，这种机器人最初是为实现雅马哈工厂生产线自动化而开发。此后又发展了电子控制技术，促进了事业领域之外的新商品的开发和新事业的开拓。

    2017年9月发布的“CELL HANDLERTM(细胞处理器)”就是其中之一。它运用了用于生产电子线路板的贴片机技术，是雅马哈进军生物医学领域最早的产品。今天就为大家介绍一下这款划时代的装置，以及未来的展望。

    出发点：以自动化取代艰难的人工作业

    “CELL HANDLERTM”这一装置，在癌症治疗药物的制作工序中，可以促进最费时、费力的筛选作业的处理量。筛选作业是指通过反复试验从数百万种化合物中陆续锁定可能有疗效的物质。在从癌细胞组织中提取出来的细胞培养液中，每次加入一种成分不同的化合物，观察其反应。从试验的简便性、成本和时间上来考虑，一直以来试验大多采用在器皿中平面培养(2D培养)的细胞株。

    但是，由于细胞株经过变化与活体的性质差异极大，因此必须先在小白鼠身上进行试验，然后才能进行人类临床试验。这导致试验的成功率很低。为了解决这一问题，重要的是使用3D培养的细胞块，即把人体细胞放在生物体相近的条件下进行培养(3D培养)。但难点在于，漂浮在溶液中的细胞块非常小、非常软，不易操作。而且，由于这些都是人工作业，会耗费大量的时间和成本，因此不易推广。

    于是雅马哈专门针对细胞块的处理问题进行研究，开发了“CELL HANDLERTM”。从前研究者需要通过显微镜选择适于试验的细胞块，用吸液管将它吸起，放在试验用金属板上的一个一个间隔开来的凹槽里。现在通过“CELL HANDLERTM”这一装置，以上的工作以及各凹槽内细胞块的拍摄及数字化都可以实现短时间、高精度的自动化作业。

    技术开发：用细胞替换电子零部件

    经营构成电子产品组装线的工业用机器人及用于生产电子线路板的贴片机的IM事业部在2010年为开展新业务举行了一次创意大赛。这成为技术开发的契机。当时，以发现iPS细胞的制造方法为开端的医疗研究和商业事务备受社会瞩目，而大赛上的提议之一，是运用IM的独有技术，为“保护人们的生命”做出贡献。

    其中，贴片机的可能性受到了关注。贴片机能精确且迅速地移动探头在X轴、Y轴坐标内点与点之间移动，用探头前端的吸嘴将尺寸在0.4mm以下极小的芯片(一种电子零部件)吸起，以小于±0.05mm的误差将其放置在电子线路板的指定位置上。工作人员确定了思路：“通过将芯片替换为细胞，将电子线路板替换为试验用金属板，实现原本只能手工作业的细胞块处理的机械化和自动化。”

    “但是，细胞块比电子零部件的微型芯片还要小，只有其十分之一到三分之一大。而且，从轻轻漂浮在溶液中的多个细胞块里选出适于试验的细胞块，还要在不损伤细胞块的前提下准确、轻柔地将其取出，对于多么精密的机械来说都是非常困难的作业。”新事业开发本部・MDB开发部长如是说。

    于是雅马哈独立研发了网格构造的“Precision ChamberTM(精准提取室)”。它能让溶液中的细胞块分散并分别沉到众多的网格底部，像电子零部件的供应托盘一样，使细胞块能整齐排列，便于单独取出某个细胞块。研究人员可以通过影像观察提取室中的细胞块，通过触摸屏即可选择符合条件的细胞块。如果使用机器学习功能(AI)学习选择标准，还可能实现自动化选择。

    此外，为了能准确、轻柔地取出排列在提取室中的细胞块，雅马哈还开发了结构类似于注射器的精密仪器“Precision TipTM”。高速、高精度的探头顶部装有八支“Precision TipTM”，用以将每个网格中的细胞块连同溶液吸取出来，移至试验用金属板。一片金属板被细分为384个格子，想通过人工作业用吸液管将细胞块滴入都非常困难，但是用“CELL HANDLER™”却可以八支同时在一瞬间完成作业。

    将这样的“吸取、放置”作业重复48次，384格的金属板就被放满，这时可以拍摄能反映每个细胞块形状和颜色变化的照片，测量面积等并且数字化。从细胞块的选择直到这一步骤，“CELL HANDLER™”只用了30分钟不到的时间，正确率达99%以上。MDB开发部长谈到：“如果是人工作业的话，384格的金属板太过精密无法操作，所以只能用96格的金属板，同样的工作量需要汇总四次所用的时间，与之相比“CELL HANDLER™”所用的时间可以缩短至十五分之一。”

    期待：从最初的一步，走向未来

    在“CELL HANDLER™”的开发过程中，最初的试制机于2013年完成。雅马哈委托国内外的医疗机构对“CELL HANDLER™”进行评估。从第二年开始，雅马哈寻求提升高通量模型可靠性的同时，推进与知名大学和研究机构针对癌症治疗等的共同研究，并探索将“CELL HANDLER™”应用于新药发现和再生医疗领域的商业化可行性。

    2017年8月，向公立大学法人福岛县立医科大学提交第一号产品。此后雅马哈以每年销售五台为目标，多方进行研究。目前的主要目标是支持新药发现领域。因为在研制新药的过程中，使用细胞块可以提高成功率，并且筛选量提升了也十分有助于提高生产效率、降低成本。

    不仅如此，MDB开发部长还表示，“CELL HANDLER™”满足了研究人员希望试验条件更接近生物体、试验效率更高的要求。我们希望探索它在研发新药的毒性检查和用于癌症研究的细胞铺板试验中广泛应用的可行性，提供新的解决方案。”

    据吉尼斯世界纪录显示，直至2017年9月，世界上最长寿的人是117岁。追溯历史记录，还曾有过122岁的高龄者。但是，即便是在世界上数一数二的长寿国日本，男性每4人中、女性每6人中就有1人死于癌症。世界上还有其他难以攻克的疾病正威胁着人们的生命，还许多人身患残疾。面对崭新的事业，雅马哈的愿望是能为这些医疗课题的解决哪怕有一点点贡献也好。

“CELL HANDLER™”的主要工作是实现原本需要人工作业的细胞(块)筛选和转移的自动化

广泛的应用范围